AG Nicolai

Vaskuläre Immunbiologie

Das Gefäßsystem ist nicht nur eine wichtige Schnittstelle zwischen Geweben bei gesunden und kranken Menschen, sondern auch das zentraler Punkt schwerwiegender Erkrankungen beim Menschheit, von Infektionen und Sepsis bis hin zu Atherosklerose und Thrombose. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, die komplexen Mechanismen zu verstehen, die zur Aufrechterhaltung eines gesunden Gefäßsystems beitragen, sowie die Pathophysiologie von Gefäßverletzungen, Entzündungen und Verschlüssen. Interessanterweise werden die meisten Krankheitszustände im Kreislaufsystem durch das Immunsystem des Wirts vermittelt. Wir und andere haben einen weiteren Akteur in der vaskulären Immunologie identifiziert: die Thrombozyten. Diese Ersthelfer prägen die angeborenen und adaptiven Immunantworten bei akuten und chronischen Entzündungen und könnten neue therapeutische Ansätze bieten. So konnten wir beispielsweise zeigen, dass Thrombozyten ein haptotaktisches Migrationsverhalten für die Immunüberwachung in entzündeten Mikrogefäßen nutzen. Außerdem bilden Thrombozyten zusammen mit Monozyten und Neutrophilen intravaskuläre Thromben, um eindringende Bakterien einzufangen – ein Prozess, der als Immunothrombose bezeichnet wird und auch schädliche Auswirkungen für den Wirt haben kann. Um diese komplexen Mechanismen der Gefäßgesundheit und -erkrankung zu erforschen, verwenden wir modernste Mausmodelle, intravitale Bildgebung und In vitro-Funktionsassays und kombinieren diese mit translationalen Ansätzen.

Laufende Projekte

Die Rolle der prokoagulierenden Thrombozytenaktivität bei gesunden und kranken Menschen (Gemeinschaftsprojekt mit AG Kaiser)

Thrombozyten erfüllen eine Reihe von Effektorfunktionen, um ihre Aufgaben im Gefäßsystem zu erfüllen. Eine davon ist die prokoagulierende Aktivität – die Freisetzung von Phosphatidylserin auf ihrer Oberfläche, das dann als Plattform für die Aktivierung der Gerinnungskaskade dienen kann. Die genaue Rolle dieses Prozesses in vivo ist noch nicht ausreichend verstanden. Wir haben gezeigt, dass er zur entzündlichen Hämostase beiträgt (Kaiser et al., Blood, 2022), aber auch venöse Thrombosen begünstigt (Kaiser et al., Blood, 2024). Wir untersuchen derzeit seine Rolle bei Entzündungen und mögliche therapeutische Ansatzpunkte für seine Signalkomponenten.

In vivo-Dynamik der Thrombozytenalterung und des Thrombozytenumsatzes

Das Verhalten von Thrombozyten während ihrer Lebensdauer in vivo ist bislang unklar geblieben. Mithilfe von In vitro- und in vivo-Assays konnten wir zeigen, dass junge, retikulierte Thrombozyten im Rahmen der Gerinnselbildung verstärkte Reaktionen zeigen, mit entsprechend erhöhten Reaktionen auf Agonisten, Adhäsion und Retraktionsfunktion (Anjum et al., Blood, 2024). Überraschenderweise verloren gealterte Thrombozyten ihre thrombotische Leistungsfähigkeit, reagierten jedoch anfälliger auf Entzündungsreize: Im Vergleich zu retikulären Thrombozyten neigte diese Kohorte eher zur Bildung von Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten und zeigte in vitro eine erhöhte Adhäsion an Neutrophilen. In vivo spiegelte sich dies in einer erhöhten pulmonalen Rekrutierung gealterter Thrombozyten in einem Modell für akute Lungenverletzungen wider. Dies könnte kritische Auswirkungen auf die Transfusionsmedizin haben, da wir eine ähnliche Veränderung des Phänotyps bei gealterten Thrombozytenkonzentraten beobachteten. Wir untersuchen diese translationalen Aspekte unserer Entdeckung weiterhin.

Translationale Aspekte der Immunthrombose

Während der COVID-19-Pandemie wurde deutlich, dass die Immunthrombose eine entscheidende Rolle bei der Ausbreitung, Schwere und den Komplikationen der Erkrankung spielt. Wir konnten unter anderem zeigen, dass das Zusammenspiel von Thrombozyten, Gerinnungskaskade und angeborenen Immunzellen mikrovaskuläre und makrovaskuläre Thrombosen verursacht und mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert (Nicolai et al., Circulation, 2020; Nicolai et al., JTH, 2021; Kaiser et al., JCI Insight, 2021). Wichtig ist, dass dies auf andere Krankheiten, einschließlich Gefäßerkrankungen, übertragen werden kann. Wir verwenden Patientenproben, modernste Omics-Technologie und Deep Phenotyping (Pekayvaz, Losert, Knottenberg et al., Nature Medicine, 2024, Pekayvaz et al., Nature Communications, 2022), um dies bei Gefäßerkrankungen besser zu verstehen.

Entwicklung sicherer und wirksamer Antithrombotika

Die verfügbaren Antithrombotika, die in der Primär- und Sekundärprävention sowie bei akuter Thrombose eingesetzt werden, sind zwar recht wirksam, bergen jedoch alle ein erhebliches Blutungsrisiko. Wir verwenden nun ausgefeilte in vivo-Ansätze, um pathologische thrombotische und schützende hämostatische Mechanismen besser zu unterscheiden und auf der Grundlage dieser Erkenntnisse neuartige Nanotherapeutika zu entwickeln. Wir arbeiten mit dem Sen Gupta Lab (Case Western University, Cleveland) und dem Hayden Lab (TU München) bei der Entwicklung von Nanopartikeln und der Strömungsdynamik zusammen.

Effektorfunktionen der Thrombozyten bei Atherosklerose

Es ist seit langem bekannt, dass Thrombozyten eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von atherosklerotischen Plaques spielen. Allerdings ist noch nicht ausreichend erforscht, wie dies in vivo gezielt beeinflusst werden könnte, da klassische Thrombozytenaggregationshemmer wie P2Y12-Inhibitoren oder Aspirin nur eine begrenzte Wirksamkeit zeigen. Wir untersuchen daher, wie die Effektorfunktionen der Thrombozyten zum Phänotyp der Plaques beitragen, wobei wir uns insbesondere auf die Destabilisierung der Plaques konzentrieren.

Systemische Regulation des Aktivierungszustands der Thrombozyten

Thrombozyten sind wichtige zelluläre Effektoren der Hämostase, indem sie Gerinnsel bilden, um Gefäßverletzungen abzudichten. Um ihre Aufgabe der Verhinderung von Blutverlust zu erfüllen, sind diese Zellen im Blut sehr zahlreich vorhanden und verfügen über einen spezialisierten zellulären Mechanismus, der es ihnen ermöglicht, bei Verlust der Gefäßintegrität schnell zu binden, zu reagieren und zu aktivieren. Wichtig ist jedoch, dass Thrombozyten auch eine Schlüsselrolle bei Entzündungen und thrombotischen Komplikationen von Gefäßerkrankungen spielen. Es ist bekannt, dass zirkulierende aktivierte Thrombozyten mit unerwünschten Folgen verbunden sind, weshalb eine strenge Kontrolle ihrer Aktivität erforderlich ist. Ob es Gegenregulationsmechanismen gibt, die den systemischen Aktivierungszustand der Thrombozyten beeinflussen, ist noch unklar. Wir untersuchen die zugrunde liegenden Mechanismen anhand genetischer Mausmodelle und komplexer Transfusionsaufbauten.