Grundlagenforschung

Experimentelle und Translationale Elektrophysiologie

Unser Forschungsinteresse gilt den Mechanismen des proarrhythmogenen Remodelings (elektrisches, strukturelles, autonomes, immunologisches Remodeling) und der Translation grundlagenwissenschaftlicher Erkenntnisse in die klinische Anwendung.

Unsere Forschungsschwerpunkte sind:

Genetische Ursachen von Arrhythmien
MicroRNAs und ihr Einfluss auf die Elektrophysiologie
Ischämie- und Diabetes-assoziiertes proarrhythmogenes Remodeling
Die Rolle von Immunzellen in der Elektrophysiologie (Immuno-Rhythmologie)

Zur Untersuchung arrhythmogener Mechanismen stehen uns zur Verfügung:

Molekularbiologische Methoden (z.B. PCR, qPCR, Western Blot, ELISA, Luciferase-Assays, Durchflusszytometrie, FACS)
Histologie (z.B. konventionelle histologische Färbungen, Immunohistochemie, Immunofluoreszenz)
Zelluläre Elektrophysiologie (z.B. Patch-Clamp, Voltage-Clamp, Calcium-Transienten)
In vivo Methoden in der Maus (z.B. EKG und Langzeit-EKG, Echokardiographie, invasive Elektrophysiologische Untersuchung)
In vivo Methoden im Schwein (z.B. EKG, Eventrekorder, Links-/Rechtsherzkatheteruntersuchung, Pressure-Volume-Loops, Echokardiographie, Elektrophysiologische Untersuchung)

Ausgewählte Publikationen

1. Schüttler D., Bapat A., Kääb S., Lee K., Tomsits P., Clauss S.*, Hucker W.* Animal Models of Atrial Fibrillation. Circ Res. 2020.

2. Clauss S.*, Schüttler D.*, Bleyer C., Vlcek J., Shakarami M., Tomsits P., Schneider S., Maderspacher F., Chataut K., Trebo A., Wang C., Kleeberger J., Xia R., Baloch E., Hildebrand B., Massberg S., Wakili R., Kääb S. Characterization of a porcine model of atrial arrhythmogenicity in the context of ischaemic heart failure. PLoS One. 2020 May 4;15(5):e0232374.

3. Clauss S., Bleyer C., Schüttler D., Tomsits P., Renner S., Klymiuk N., Wakili R., Massberg S., Wolf E., Kääb S. Animal models of arrhythmia: classic electrophysiology to genetically modified large animals. Nat Rev Cardiol. 2019 Mar 20. doi: 10.1038/s41569-019-0179-0.

4. Hulsmans M.*, Clauss S.*, Xiao L.*, Aguirre AD., King KR., Hanley A., Hucker WJ., Wülfers EM., Seemann G., Courties G., Iwamoto Y., Sun Y., Savol AJ., Sager HB., Lavine KJ., Fishbein GA., Capen DE., Da Silva N., Miquerol L., Wakimoto H., Seidman CE., Seidman JG., Sadreyev RI., Naxerova K., Mitchell RN., Brown D., Libby P., Weissleder R., Swirski FK., Kohl P., Vinegoni C., Milan DJ., Ellinor PT., Nahrendorf M. Macrophages Facilitate Electrical Conduction in the Heart. Cell. 2017;169(3):510-522.

5. Clauss S., Wakili R., Hildebrand B., Kääb S., Hoster E., Klier I., Martens E., Hanley A., Hanssen H., Halle M., Nickel T. MicroRNAs as Biomarkers for Acute Atrial Remodeling in Marathon Runners (The miRathon Study - A Sub-Study of the Munich Marathon Study). PLoS One. 2016 Feb 9;11(2):e0148599.

Intravitale Mikroskopie ist die Methode der Wahl, um direkt im lebenden Organismus dynamische Prozesse auf zellulärer Ebene zu beobachten. Ziel ist es in einer möglichst nativen Umgebung die Interaktion von Zellen untereinander und in Geweben und Organen in der gesunden Situation und in Krankheitsmodellen zu untersuchen. Sie ermöglicht einzigartige Einblicke und Erkenntnisse, die mit keiner anderen Methode in dieser örtlichen und zeitlichen Auflösung möglich sind. Die hochauflösende Beobachtung des zellulären Mikrokosmos im lebenden Organismus birgt verschiedenste technologische, präparative und methodische Herausforderungen. Wir verwenden modernste 4D in vivo Imaging Verfahren (konfokale Laser-scanning und Mutiphoton-Mikroskopie mit Inkubation, Kompensation der Atembewegung, des Herzschlages etc.) um in 3D und über die Zeit mit zellulärer und sub-zellulärer Auflösung Einblicke in Krankheitsmodelle zu gewinnen.
Wir haben nicht nur die technischen und methodischen Voraussetzungen für solche Experimente geschaffen, sondern auch verschiedenste Mausmodelle etabliert, die es uns aufgrund der genetischen Ähnlichkeit gestatten humane Krankheitsbilder und adäquate Therapieansätze zu erforschen.
Im Sonderforschungsbereich 914 (Immunzellwanderung bei Entzündung, Entwicklung und Krankheit) stellen unsere Arbeiten (4D-Multiphotonen-Intravitalmikroskopie des Immunzell-Trafficking in Mausmodellen) eine zentrale Kompetenzplattform dar. Im Sonderforschungsbereich 1321 (Modellierung und Targeting des Pankreaskarzinoms) konzentrieren sich unsere Arbeiten auf die Untersuchung von Mechanismen, die Gerinnungsreaktionen und Thrombosen bei der Metastasierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs fördern. Darüber hinaus sind wir durch zahlreiche Kooperationen in andere Projekte eingebunden u.a. SFB 1123 (Atherosklerose – Mechanismen und Netzwerke neuer therapeutischer Zielstrukturen).
Die Arbeitsgruppe konzentriert sich auf der einen Seite auf die methodische Weiterentwicklung und Standardisierung dieser Technologien, auf der anderen Seite auf die Etablierung und Entwicklung aussagekräftiger Mausmodelle. Fokus der wissenschaftlichen Arbeiten sind kardiovaskuläre Fragestellen sowie die zelluläre Dynamik und Interaktion von Immunzellen mit Pathogenen, Krebszellen im adulten Organismus und während der Embryonalentwicklung.
Die große Nähe zum klinischen Kontext ist hierbei vorteilhaft. Dabei stehen unsere Arbeiten an der Schnittstelle zwischen Grundlagenforschung und klinischer Medizin.

Methoden:

Unser Kompetenzspektrum umfasst murine translationale Krankheitsmodelle zu Geweben und Organen wie Haut, Leber, Magen, Niere, Milz, Pankreas, Plazenta, Dottersack, Gehirn, Fettgewebe, Knochen und Knochenmark, Darm, Muskelgewebe etc.

Moderne mikroskopische intravitale Imaging Methoden unter Nutzung von konfokaler Laser-Scanning und Schwerpunkt auf 4D-Multiphonen-Mikroskopie
3D Druckverfahren zur Individualisierung von Probenhaltern
Bildanalyse, multi-dimensionale Bildverarbeitung und Bildrekonstruktion
Immunhistochemische Charakterisierung von Geweben, Zelltypen und Lebendfarbstoffen
Durchflusszytometrische Charakterisierung und Separierung verschiedenster Zelltypen
Zellmigrations- und Chemotaxis-Assays mit Flow-Chambers

Ausgewählte aktuelle Publikationen (2021)

1. Weckbach LT, Schweizer L, Kraechan A, Bieber S, Ishikawa-Ankerhold H, Hausleiter J, Massberg S, Straub T, Klingel K, Grabmaier U, Zwiebel M, Mann M, Schulz C; EMB Study Group. (2021) Association of Complement and MAPK Activation With SARS-CoV-2 Associated Myocardial Inflammation. JAMA Cardiol. 2021 Dec 15. doi:10.1001/jamacardio.2021.5133. Online ahead of print.

2. Zhang W, Karschnia P, von Mücke-Heim IA, Mulazzani M, Zhou X, Blobner J, Mueller N, Teske N, Dede S, Xu T, Thon N, Ishikawa-Ankerhold H, Straube A, Tonn JC, von Baumgarten L. (2021) In vivo two-photon characterization of tumor-associated macrophages and microglia (TAM/M) and CX3CR1 during different steps of brain metastasis formation from lung cancer. Neoplasia. 2021 Nov;23(11):1089-1100.

3. Lasch M, Vladymyrov M, van den Heuvel D, Götz P, Deindl E, Ishikawa-Ankerhold H. (2021) Multiphoton intravital imaging as a tool for monitoring leukocyte recruitment during arteriogenesis in vivo in a murine hindlimb model. J Vis Exp. 2021 Sep 30;(175).

4. Nicolai L, Kaiser R, Escaig R, Hoffknecht ML, Anjum A, Leunig A, Pircher J, Ehrlich A, Lorenz M, Ishikawa-Ankerhold H, Aird WC, Massberg S, Gaertner F. (2021) Single platelet and megakaryocyte morpho-dynamics uncovered by multicolor reporter mouse strains in vitro and in vivo. Haematologica. 2021 Sep 16. Online ahead of print.

5. Stutte S, Ruf J, Kugler I, Ishikawa-Ankerhold H, Parzefall A, Marconi P, Maeda T, Kaisho T, Krug A, Popper B, Lauterbach H, Colonna M, von Andrian U, Brocker T. (2021) Type I interferon mediated induction of somatostatin leads to suppression of ghrelin and appetite thereby promoting viral immunity in mice. Brain Behav Immun. Jul; 95:429-443.

Schlüsselpublikationen

1. Mulazzani M, Fräßble S. P, von Mücke-Heim I, Langer S, Zhou X, Ishikawa-Ankerhold H, Leube J, Zhang W, Dötsch S, Svec M, Rudelius M, Dreyling M, von Bergwelt-Baildon M, Straube A, Buchholz V, Busch D, von Baumgarten L. (2019) Long-term in vivo microscopy of CAR T cell dynamics during eradication of CNS lymphoma in mice. PNAS. Nov 26: 24275-24284.

2. Pircher J, Czermak T, Ehrlich A, Eberle C, Gaitzsch E, Margraf A, Grommes J, Saha P, Titova A, Ishikawa-Ankerhold H, Stark K, Petzold T, Stocker T, Weckbach LT, Novotny J, Sperandio M, Nieswandt B, Smith A, Mannell H, Walzog B, Horst D, Soehnlein O, Massberg S, Schulz C. (2018). Cathelicidins prime platelets to mediate arterial thrombosis and tissue inflammation. Nat Commun. Apr 18; 9 (1): 1523.

3. Stremmel C, Schuchert R, Wagner F, Thaler R, Weinberger T, Pick R, Mass E, Ishikawa-Ankerhold H, Margraf A, Hutter S, Vagnozzi R, Klapproth S, Frampton J, Yona S, Scheiermann C, Molkentin JD, Jeschke U, Moser M, Sperandio M, Massberg S, Geissmann F, Schulz C. (2018). Yolk sac macrophage progenitors traffic to the embryo during defined stages of development. Nat Commun. Jan 8; 9 (1): 75.

4. Gaertner F, Ahmad Z, Rosenberger G, Fan S, Nicolai L, Busch B, Yavuz G, Luckner M, Ishikawa-Ankerhold H, Hennel R, Benechet A, Lorenz M, Chandraratne S, Schubert I, Helmer S, Striednig B, Stark K, Janko M, Böttcher RT, Verschoor A, Leon C, Gachet C, Gudermann T, Mederos Y Schnitzler M, Pincus Z, Iannacone M, Haas R, Wanner G, Lauber K, Sixt M, Massberg S. (2017). Migrating platelets are mechano-scavengers that collect and bundle bacteria. Cell. Nov 30; 171 (6): 1368-1382.

5. Ishikawa-Ankerhold H, Ankerhold R, Drummen GP. (2012). Advanced fluorescence microscopy techniques--FRAP, FLIP, FLAP, FRET and FLIM. Molecules. Apr 2;17 (4):4047-132. doi: 10.3390/molecules17044047. Review [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6268795/]

Vaskuläre Immunobiologie

Sepsis, Thrombose und Atherosklerose sind schwerwiegende Erkrankungen, die sich im Gefäßsystem des Menschen abspielen. Es ist daher wichtig, die komplexen Mechanismen zu verstehen, die zur Aufrechterhaltung eines gesunden Gefäßsystems beitragen, aber auch die Pathophysiologie von Gefäßverletzungen, Entzündungen und Gefäßverschlüssen zu entschlüsseln. Eine entscheidende Rolle bei der Entstehung dieser Erkrankungen spielt das Immunsystem des Wirts. Zusätzlich haben wir einen weiteren wichtigen Akteur in der Gefäßimmunologie identifiziert: Thrombozyten. Diese Zellen modulieren die angeborene und adaptive Immunantwort bei akuten und chronischen Entzündungen und bieten möglicherweise neue therapeutische Zielstrukturen. Wir konnten zeigen, dass Thrombozyten im entzündeten Gefäßsystem migrieren, Gefäßverletzungen identifizieren und so zur vaskulären Integrität beitragen. Außerdem bilden Thrombozyten zusammen mit Monozyten und Neutrophilen intravaskuläre Thromben, um eindringende Bakterien einzufangen. Dieser Prozess wird als Immunthrombose bezeichnet und kann sich auch nachteilig auf den Wirt auswirken. Um diese komplexen Mechanismen der vaskulären Homöostase und Pathophysiologie weiter zu untersuchen, verwenden wir state-of-the-art Mausmodelle, Intravitalmikroskopie und in vitro-Funktionstests und kombinieren diese mit translationalen, patientennahen Untersuchungen.

Ausgewählte Publikationen (Massberg)

1. Migrating platelets are mechanosensing scavengers that collect and bundle bacteria. Gärtner F, …, Massberg S Cell 2017

2. Vascular surveillance by haptotactic blood platelets in inflammation and infection. Nicolai L, …, Massberg S* & Gaertner F*. Nature Communications, 2020

3. Reciprocal coupling of coagulation and innate immunity via neutrophil serine proteases. Massberg S, et al. Nature Medicine. 2010 16:887-96.

4. Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicentre trial. Sibbing D, …, Massberg S. Lancet. 2017

5. Platelets contribute to postnatal occlusion of the ductus arteriosus. Echtler K, …, Massberg S. Nature Medicine. 2010

Ausgewählte Publikationen (Nicolai)

1. Immunothrombotic Dysregulation in COVID-19 Pneumonia is Associated with Respiratory Failure and Coagulopathy Nicolai L, Leunig A, Brambs S, … Massberg S, Pekayvaz K, Stark K. Circulation, 2020

2. Vascular surveillance by haptotactic blood platelets in inflammation and infection. Nicolai L, Schiefelbein K, Lipsky S, …, Massberg S & Gaertner F. Nature Communications, 2020

3. Vascular neutrophilic inflammation and immunothrombosis distinguish severe COVID-19 from influenza pneumonia. Nicolai L, Leunig A, …, Massberg S, Pekayvaz K, Stark K. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2020

4. Migrating platelets are mechanosensing scavengers that collect and bundle bacteria. Gärtner F, Ahmad Z, Rosenberger G, Fan S, Nicolai L, …, Massberg S. Cell 2017

5. Platelets in host defense: experimental and clinical insights. Nicolai L, Gaertner F, Massberg S. Trends in Immunology, 2019

Ziel unserer Forschungsgruppe ist es, kardiovaskuläre Erkrankungen besser zu verstehen, um neue Mechanismen der antithrombozytären Therapie aufzudecken und so eine individualisierte Patientenbehandlung zu ermöglichen. Einerseits untersuchen wir hierfür die Thrombozytenbildung im Knochenmark und ihren Einfluss auf kardiovaskuläre Erkrankungen. Andererseits analysieren wir die Rolle der Thrombozyten während der Atherothrombose als Korrelat für ischämische Ereignisse wie z.B. Myokardinfarkte. In einem translationalen “Bedside-to-Bench”-Ansatz versuchen wir klinisch relevante Fragestellungen zu beantworten, indem wir sowohl Proben von Patienten analysieren als auch in vivo Mausmodelle mit modernsten Imaging-Techniken durchführen. So konnten wir in einem unseren aktuellen Projekten zeigen, dass direkte orale Antikoagulantien (DOACs), eine häufig verabreichte Medikamentengruppe, gerinnungsunabhängige, sog. Non-canonical Effekt auf die Thrombozyten ausüben.

Ausgewählte Publikationen

Nicolai L, Schiefelbein K, Lipsky S, Leunig A, Hoffknecht M, Pekayvaz K, Raude B, Marx C, Ehrlich A, Pircher J, Zhang Z, Saleh I, Marel AK, Lof A, Petzold T, Lorenz M, Stark K, Pick R, Rosenberger G, Weckbach L, Uhl B, Xia S, Reichel CA, Walzog B, Schulz C, Zheden V, Bender M, Li R, Massberg S, Gaertner F. Vascular surveillance by haptotactic blood platelets in inflammation and infection. Nat Commun. 2020;11(1):5778.
Petzold T, Dannenberg L, Thienel M, Ahlbrecht S, Mourikis P, Helten C, M'Pembele R, Achilles A, Zikeli D, Zhang Z, Lusebrink E, Nicolai L, Saleh I, Jung C, Gerdes N, Hoffmann T, Levkau B, Hohlfeld T, Zeus T, Schulz C, Kelm M, Polzin A. Response by Petzold et al to Letter Regarding Article, "Rivaroxaban Reduces Arterial Thrombosis by Inhibition of Fxa-Driven Platelet Activation via Protease Activated Receptor-1". Circ Res. 2020;126(10):e116-e7.
Pircher J, Czermak T, Ehrlich A, Eberle C, Gaitzsch E, Margraf A, ..., Petzold T, et al. Cathelicidins prime platelets to mediate arterial thrombosis and tissue inflammation. Nat Commun. 2018;9(1):1523.
Petzold T, Thienel M, Konrad I, Schubert I, Regenauer R, Hoppe B, et al. Oral thrombin inhibitor aggravates platelet adhesion and aggregation during arterial thrombosis. Sci Transl Med. 2016;8(367):367ra168.
Petzold T, Ruppert R, Pandey D, Barocke V, Meyer H, Lorenz M, et al. beta1 integrin-mediated signals are required for platelet granule secretion and hemostasis in mouse. Blood. 2013;122(15):2723-31.

Zellen des angeborenen Immunsystems haben eine wichtige Bedeutung in Organen und Geweben des Körpers. Sie regulieren Organfunktionen und Homöostase, und sie tragen zur Geweberegeneration bei. Immunzellen sind jedoch auch entscheidend an entzündlichen Prozessen beteiligt, die den Gewebeumbau negativ beeinflussen und den Infarktschaden oder andere fibrotische Veränderungen fördern. Meine Arbeitsgruppe arbeitet umfassend an der Fragestellung, wie die Immunantwort myeloider Zellen moduliert werden muss, um entzündungsfördernde Prozesse zu begrenzen und Gewebeumbau und -regeneration positiv zu beeinflussen. Die zugrunde liegenden molekularen und pathophysiologischen Zusammenhänge sind bislang nur unzureichend verstanden.

Die Funktion der Immunzellen wird auf verschiedenen molekularen (z.B. Transkription, posttranskriptionelle Mechanismen) und zellulären (z.B. Immunorezeptoren) Ebenen reguliert. Diese Prozesse sind nur unzureichend Verstanden. Insbesondere ist unklar, welche Effekte regulatorische Moleküle auf die Funktion innater Immunzellen in kardiovaskulären Geweben haben und welche Wirkungen ihre Modulation auf Infarktgrösse und entzündliche Umbauprozesse hat. Neben der molekularen Regulation von Immunzellen durch lokale und systemische Signale spielt nach neuerem Kenntnisstand auch die entwicklungsgeschichtliche Herkunft der Immunzellen eine Rolle. So konnten wir und andere Arbeitsgruppen zeigen, dass Gewebemakrophagen zu wesentlichen Anteilen aus der frühembryonalen Entwicklung abstammen und dann in kardiovaskulären und anderen Geweben persistieren und sich unabhängig von hämatopoietischen Stammzellen erneuern. Diese Makrophagen haben ein unterschiedliches genetisches Programm zu Makrophagen, die aus dem Knochenmark abstammen. Daher führen wir differenzierte Untersuchungen mittels „lineage tracing“ und „fate mapping“-Analysen durch, die ergänzt durch bioinformatische Analysen die molekularen Regulation von Immunzellen in kardiovaskulären Geweben umfassend adressieren und letzlich zu neuen therapeutischen Strategien in entzündlichen Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems führen.

Methoden:

Detaillierte Immunphänotypisierung in Mensch und Tier
Funktionelle Analyse myeloider Immunzellen, hämatopoietischer Vorläuferzellen und Thrombozyten
Translationale Krankheitsmodelle mit kardiovaskulärem Fokus in der Maus: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, Atherosklerose
Zeitlich- und örtlich kontrollierte Markierung (fate mapping, lineage tracing) und Depletion (lineage depletion) myeloider Immunzellen
Intravitale Mikroskopie entzündlicher Prozesse sowie der Immunzellentwicklung und -migration im Mausmodell
Analysen des Immunmetabolismus

Das Titelbild stammt aus 'Macrophage Regulation of Granulopoiesis and Neutrophil Functions.' (Aktuelle Publikationen Nr. 1).

Aktuelle Publikationen

Macrophage Regulation of Granulopoiesis and Neutrophil Functions. Schulz C, Petzold T, Ishikawa-Ankerhold H. Antioxid Redox Signal. 2021 Jul 20;35(3):182-191. doi: 10.1089/ars.2020.8203. Epub 2020 Dec 3.
The Aim2 inflammasome exacerbates atherosclerosis in clonal hematopoiesis. Fidler TP, Xue C, Yalcinkaya M, Hardaway B, Abramowicz S, Xiao T, Liu W, Thomas DG, Hajebrahimi MA, Pircher J, Silvestre-Roig C, Kotini A, Luchsinger LL, Wei Y, Westerterp M, Snoeck HW, Papapetrou E, Schulz C, Massberg S, Soehnlein O, Ebert B, Levine RL, Reilly MP, Libby P, Wang N, Tall AR. Nature. 2021 Apr;592(7853):296-301.
MiR-21-dependent macrophage-to-fibroblast signaling determines the cardiac response to pressure overload. Ramanujam D, Schön AP, Beck C, Felician G, Dueck A, Esfandyari D, Meister G, Meitinger T, Schulz C, Engelhardt S. Circulation. 2021 Apr 13;143(15):1513-1525.
TAMEP are brain tumor parenchymal cells controlling neoplastic angiogenesis and progression. Kälin RE, Cai L, Li Y, Zhao D, Zhang H, Cheng J, Zhang W, Wu Y, Eisenhut K, Janssen P, Schmitt L, Enard W, Michels F, Flüh C, Hou M, Kirchleitner SV, Siller S, Schiemann M, Andrä I, Montanez E, Giachino C, Taylor V, Synowitz M, Tonn JC, von Baumgarten L, Schulz C, Hellmann I, Glass R. Cell Systems. 2021 Feb 9:S2405-4712(21)00036-3.
Age-dependent environmental signals rather than layered ontogeny imprint the function of type 2 conventional dendritic cells Papaioannou NE, Salei N, Rambichler S, Ravi K, Popovic J, Küntzel V, Lehmann CHK, Fiancette R, Salvermoser J, Gajdasik DW, Mettler R, Messerer D, Carrelha J, Ohnmacht C, Haller D, Straub T, Jacobsen SEW, Schulz C, Withers DR, Schotta G, Dudziak D, Schraml BU. Nat Commun. 2021 Jan 19;12(1):464.
Co-option of neutrophil fates by tissue environments. Ballesteros I, Rubio-Ponce A, Genua M, Lusito E, Kwok I, Fernández-Calvo G, Khoyratty TE, van Grinsven E, González-Hernández S, Nicolás-Ávila JA, Vicanolo T, Maccataio A, Benguría A, Li JL, Adrover JM, Aroca-Crevillen A, Quintana JA, Martín-Salamanca S, Mayo F, Ascher S, Barbiera G, Soehnlein O, Gunzer M, Ginhoux F, Sánchez-Cabo F, Nistal-Villán E, Schulz C, Dopazo A, Reinhardt C, Udalova IA, Ng LG, Ostuni R, Hidalgo A. Cell. 2020 Oct 20;S0092-8674(20)31309-X.

Schlüsselpublikationen

Ontogeny of arterial macrophages defines their functions in homeostasis and inflammation. Weinberger T, Esfandyari D, Messerer D, Percin G, Schleifer C, Thaler R, Liu L, Stremmel C, Schneider V, Vagnozzi RJ, Schwanenkamp J, Fischer M, Busch K, Klapproth K, Ishikawa-Ankerhold H, Klösges L, Titova A, Molkentin JD, Kobayashi Y, Engelhardt S, Massberg S, Waskow C, Gomez-Perdiguero E, Schulz C. Nat Commun. 2020 Sep 11;11(1):4549. doi: 10.1038/s41467-020-18287-x.
Cathelicidins prime platelets to mediate arterial thrombosis and tissue inflammation. Pircher J, Czermak T, Ehrlich A, Eberle C, Gaitzsch E, Margraf A, Grommes J, Saha P, Titova A, Ishikawa-Ankerhold H, Stark K, Petzold T, Stocker T, Weckbach LT, Novotny J, Sperandio M, Nieswandt B, Smith A, Mannell H, Walzog B, Horst D, Soehnlein O, Massberg S, Schulz C. Nat Commun. 2018 Apr 18;9(1):1523.
Yolk sac macrophage progenitors traffic to the embryo during defined stages of development. Stremmel C, Schuchert R, Wagner F, Thaler R, Weinberger T, Pick R, Mass E, Ishikawa-Ankerhold HC, Margraf A, Hutter S, Vagnozzi R, Klapproth S, Frampton J, Yona S, Scheiermann C, Molkentin JD, Jeschke U, Moser M, Sperandio M, Massberg S, Geissmann F, Schulz C. Nat Commun. 2018 Jan 8;9(1):75.
Fetal liver hematopoiesis and adult tissue-resident macrophages originate from yolk sac-derived erythro-myeloid progenitors. Perdiguero GE*, Klapproth K*, Schulz C, Busch K, Azzoni E, Crozet L, Garner H, Trouillet C, De Bruijn MF, Geissmann F, Rodewald HR. Nature. 2015 Feb 26;518(7540):547-51.
A lineage of myeloid cells independent of Myb and hematopoietic stem cells. Schulz C*, Gomez Perdiguero E*, Chorro L, Szabo-Rogers H, Cagnard N, Kierdorf K, Prinz M, Wu B, Jacobsen SE, Pollard JW, Frampton JF, Liu KJ, Geissmann F. Science. 2012; 336(6077):86-90.

Mechanismen der sterilen Inflammation bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Die Entzündung ist ein zentraler pathogener Mechanismus, der einen großen Einfluss auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Arteriosklerose, Thrombose und Myokardinfarkt hat. Mithilfe von Bioimaging- und in vivo-Modellen wollen wir neuartige entzündungshemmende Mechanismen identifizieren, die als therapeutische Ziele genutzt werden können.

Unsere Arbeit im Sonderforschungsbereich 914 (Immunzellwanderung bei Entzündung, Entwicklung und Krankheit) widmet sich der Analyse grundlegender Mechanismen steriler Entzündungen. Insbesondere untersuchen wir die Mechanismen von Zell-Zell-Kontakten zur Auslösung und Auflösung von Entzündungen.

Beim Thema Atherosklerose konzentrieren wir uns auf das Zusammenspiel von myeloischen Leukozyten mit glatten Muskelzellen. Im Sonderforschungsbereich 1123 (Atherosklerose – Mechanismen und Netzwerke neuer therapeutischer Zielstrukturen) untersuchen wir derzeit die Plastizität glatter Muskelzellen sowie ihren Beitrag zur Entzündung während der Bildung atherosklerotischer Plaques.

Da wir sterile Entzündungen als wichtigen Faktor für die Pathogenese der Thrombose identifiziert haben, konzentrieren wir uns jetzt auf die systemischen Auswirkungen von Thrombosen und auf translationale Projekte bei denen wir potenzielle therapeutische Ziele in Patientenproben bewerten. Diese Arbeit wird vom ERC Starting Grant T-MEMORE (Thrombotic MEMory - Thrombotic MEMory - Linking a break in tolerance to platelets to Rethrombosis) unterstützt.

Unser Ziel ist es, entzündungshemmende Ansätze in der Herz-Kreislauf-Medizin zu identifizieren und in den klinischen Kontext umzusetzen. Dies wird durch die Positionierung unseres Labors an der Schnittstelle von Grundlagenforschung und klinischer Medizin ermöglicht.

Ausgewählte Publikationen

Kaiser R, Leunig A, Pekayvaz K, Popp O, Joppich M, Polewka V, Escaig R, Anjum A, Hoffknecht ML, Gold C, Brambs S, Engel A, Stockhausen S, Knottenberg V, Titova A, Haji M, Scherer C, Muenchhoff M, Hellmuth JC, Saar K, Schubert B, Hilgendorff A, Schulz C, Kääb S, Zimmer R, Hübner N, Massberg S, Mertins P, Nicolai L, Stark K (2021) Self-sustaining IL-8 loops drive a prothrombotic neutrophil phenotype in severe COVID-19. JCI Insight. 2021 Sep 22;6(18):e150862.
Stark K, Massberg S. (2021) Interplay between inflammation and thrombosis in cardiovascular pathology. Nat Rev Cardiol. 2021 Sep;18(9):666-682. (LMU - Paper of the Month September 2021)
Nicolai L, Leunig A, Brambs S, Kaiser R, Joppich M, Hoffknecht ML, Gold C, Engel A, Polewka V, Muenchhoff M, Hellmuth JC, Ruhle A, Ledderose S, Weinberger T, Schulz H, Scherer C, Rudelius M, Zoller M, Keppler OT, Zwißler B, von Bergwelt-Baildon M, Kääb S, Zimmer R, Bülow RD, von Stillfried S, Boor P, Massberg S, Pekayvaz K, Stark K (2021) Vascular neutrophilic inflammation and immunothrombosis distinguish severe COVID-19 from influenza pneumonia. J Thromb Haemost. 2021 Feb;19(2):574-581.
Nicolai L, Leunig A, Brambs S, Kaiser R, Weinberger T, Weigand M, Muenchhoff M, Hellmuth JC, Ledderose S, Schulz H, Scherer C, Rudelius M, Zoller M, Höchter D, Keppler O, Teupser D, Zwißler B, von Bergwelt-Baildon M, Kääb S, Massberg S, Pekayvaz K, Stark K (2020) Immunothrombotic Dysregulation in COVID-19 Pneumonia Is Associated With Respiratory Failure and Coagulopathy. Circulation. 22;142(12):1176-1189. (DZHK - Paper of the Month August 2020)
Marx C, Novotny J, Salbeck D, Zellner K R, Nicolai L, Pekayvaz K, Kilani B, Stockhausen S, Bürgener N, Kupka D, Stocker T J, Weckbach L T, Pircher J, Moser M, Joner M, Desmet W, Adriaenssens T, Neumann F-J, Gerschlick A H, Ten Berg J M, Lorenz M, Stark K (2019) Eosinophil-platelet interactions promote atherosclerosis and stabilize thrombosis with eosinophil extracellular traps. Blood. 21;134(21):1859-1872.
Stark K, Philippi V, Stockhausen S, Busse J, Antonelli A, Miller M, Schubert I, Hoseinpour P, Chandraratne S, von Brühl ML, Gaertner F, Lorenz M, Agresti A, Coletti R, Antoine DJ, Heermann R, Jung K, Reese S, Laitinen I, Schwaiger M, Walch A, Sperandio M, Nawroth PP, Reinhardt C, Jäckel S, Bianchi ME, Massberg S. (2016) Disulfide HMGB1 derived from platelets coordinates venous thrombosis in mice. Blood. 28(20):2435-2449
Stark K, Eckart A, Haidari S, Tirniceriu A, Lorenz M, von Brühl ML, Gärtner F, Khandoga AG, Legate KR, Pless R, Hepper I, Lauber K, Walzog B, Massberg S. (2013) Capillary and arteriolar pericytes attract innate leukocytes exiting through venules and 'instruct' them with pattern-recognition and motility programs. Nature Immunology 14(1):41-51.
von Brühl ML*, Stark K*, Steinhart A, Chandraratne S, Konrad I, Lorenz M, Khandoga A, Tirniceriu A, Coletti R, Köllnberger M, Byrne RA, Laitinen I, Walch A, Brill A, Pfeiler S, Manukyan D, Braun S, Lange P, Riegger J, Ware J, Eckart A, Haidari S, Rudelius M, Schulz C, Echtler K, Brinkmann V, Schwaiger M, Preissner KT, Wagner DD, Mackman N, Engelmann B, Massberg S. (2012) Monocytes, neutrophils, and platelets cooperate to initiate and propagate venous thrombosis in mice in vivo. Journal of Experimental Medicine. 209(4):819-35. * contributed equally

Entzündliche Herzerkrankungen und Herzinsuffizienz

Myokarditiden werden häufig von kardiotropen Viren ausgelöst und stellen einen häufigen Grund des plötzlichen Herztodes bei jungen Erwachsenen dar. Darüber hinaus kann eine persistierende Entzündung des Herzens zur kardialen Dysfunktion und terminalen Herzinsuffizienz führen. Unsere Gruppe interessiert sich vor allem für die zellulären und molekularen Mechanismen, die die kardiale Inflammation initiieren und aufrechterhalten. In diesem Zusammenhang konnten wir das Zytokin Midkine und Neutrophil Extracellular Traps - ein Abwehrmechanismus von neutrophilen Granulozyten gegen Pathogene - als entscheidende Mediatoren der kardialen Inflammation bei der Myokarditis identifizieren. Um die klinische Relevanz unserer Ergebnisse zu untersuchen, kombinieren wir grundlagenwissenschaftliche Ansätze mit translationalen Studien.

Ausgewählte Publikationen

Weckbach LT, Myocardial inflammation and dysfunction in COVID-19 associated myocardial injury. Circ Cardiovasc Imaging. 2020. accepted

Weckbach LT, Grabmaier U, Uhl A, et al. Midkine drives cardiac inflammation by promoting neutrophil trafficking and NETosis in myocarditis. J Exp Med. 2019;216(2):350-368.

Weckbach LT, Gola A, Winkelmann M, et al. The cytokine midkine supports neutrophil trafficking during acute inflammation by promoting adhesion via beta2 integrins (CD11/CD18). Blood. 2014;123(12):1887-1896.

Weckbach LT, Groesser L, Borgolte J, et al. Midkine acts as proangiogenic cytokine in hypoxia-induced angiogenesis. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012;303(4):H429-438.

Grundlagenforschung

gefördert von:

Forschungskooperationen:

Arbeitsgruppen

AG Clauß

AG Ishikawa-Ankerhold

AG Massberg/Nicolai

AG Petzold

AG Schulz

AG Stark

AG Weckbach

Kern-Team

Grundlagenforschung

gefördert von:

Forschungskooperationen:

Arbeitsgruppen

AG Clauß

AG Ishikawa-Ankerhold

AG Massberg/Nicolai

AG Petzold

AG Schulz

AG Stark

AG Weckbach

Kern-Team

Informationen zum Coronavirus