Thrombozyten und Immunzellen an der Schnittstelle von Entzündung und Thrombose

Traditionell werden Thrombose und Entzündung als voneinander unabhängige Entitäten akuter Abwehrreaktionen auf Barriereverletzungen betrachtet: Während die rasche Induktion von Entzündungsreaktionen entscheidend ist, um eindringende Krankheitserreger zu bekämpfen und zur Gewebehomöostase sowie -regeneration beizutragen, verhindert die schnelle Thrombusbildung während der Hämostase den Blutverlust nach Gefäßverletzungen.

Obwohl sowohl Thrombose als auch Entzündung ihrem Wesen nach protektive Mechanismen darstellen und gemeinsam zur Abwehr von Mikroorganismen („Immunthrombose“) beitragen können, kann ihre übermäßige Aktivierung und gegenseitige Verstärkung zur Entstehung klinisch relevanter Erkrankungen wie kardiovaskulärer Erkrankungen und Sepsis beitragen.

Die Folgen dieses überschießenden Entzündungszustands, bekannt als „Thromboinflammation“, einschließlich disseminierter Gerinnung und Kollateralschäden an Organen, sind zwar beschrieben, doch die zugrunde liegenden Signalwege, die das Gleichgewicht zwischen protektivem und schädlichem Zusammenspiel von Thrombose und Entzündung kippen lassen, sind bislang nicht vollständig geklärt (Kaiser et al., Thrombosis Hemostasis 2025).

Mehrere Zelltypen und lösliche Faktoren spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulation sowohl der Thrombusbildung als auch der Entzündung. Unsere Arbeitsgruppe konzentriert sich auf Zelltypen, die an beiden Prozessen beteiligt sind: Thrombozyten und angeborene Immunzellen, insbesondere neutrophile Granulozyten. Sowohl Thrombozyten als auch Neutrophile patrouillieren kontinuierlich im Körper, reagieren schnell und flexibel auf eindringende Krankheitserreger oder sterile Gewebeschäden und beeinflussen gemeinsam Immunantworten und Gerinnungsprozesse.

Wir untersuchen das komplexe Zusammenspiel dieser Zellen und ihren Beitrag zur Initiation, Progression und Auflösung kardiovaskulärer Erkrankungen sowie septischer Entzündungen. Hierfür nutzen wir moderne Omics-Technologien (Single-Cell-RNA-Sequenzierung, Massenspektrometrie) an Patientenproben, funktionelle In-vitro-Assays und translational relevante Mausmodelle in Kombination mit intravitaler Mikroskopie.

Laufende Projekte

Rolle der prokoagulanten Thrombozytenaktivierung während septischer Entzündung

Zirkulierende Thrombozyten sind hochreaktiv und können durch eine Vielzahl steriler oder septischer Mediatoren aktiviert werden, um ihre Funktionen auszuführen. Auf besonders starke Agonisten hin können Thrombozyten eine bemerkenswerte Transformation durchlaufen, die als „prokoagulatorische Aktivierung“ (PA) bezeichnet wird. Diese ist gekennzeichnet durch hohe intrazelluläre Kalziumspiegel, die Exposition von Phosphatidylserin auf ihrer Oberfläche und morphologische Veränderungen, die als Thrombozyten-Ballonierung bekannt sind.

Während die prokoagulatorische Aktivierung sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen mit der Thrombusbildung in Verbindung gebracht wird und weithin als potenziell schädlich gilt (Kaiser et al., Blood 2024), konnten wir kürzlich zeigen, dass prokoagulatorische Thrombozyten hochwirksame Mediatoren der entzündlichen Hämostase sind und zur Aufrechterhaltung der Gefäßintegrität während der Leukozytenextravasation beitragen (Kaiser et al., Blood 2022, 2023).

In enger Zusammenarbeit mit der AG Nicolai untersuchen wir nun die vielfältige Rolle prokoagulatorischer Thrombozyten in der Entzündung, um potenzielle therapeutische Angriffspunkte innerhalb ihrer Signalwege zu identifizieren (Kaiser and Nicolai, Nature Reviews Cardiology, 2025.

Aufklärung humaner Immunantworten bei infektiöser Endokarditis

Die infektiöse Endokarditis (IE), eine bakterielle Infektion der Herzklappen, stellt ein wachsendes klinisches Problem mit stetig steigender Inzidenz dar. Trotz ihres heimtückischen und häufig tödlichen Verlaufs sind die therapeutischen Optionen begrenzt, ebenso wie das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen, die die menschliche Immunantwort bei IE steuern.

In Zusammenarbeit mit der AG Stark/Pekayvaz und Prof. Kim Martinod (University of Rochester) charakterisieren wir Patientenproben von Endokarditis-Patientinnen und -Patienten (Kaiser et al., Science Advances, 2024; Pekayvaz et al., Nature Medicine, 2024) und nutzen in vitro-Modelle („vegetation-on-a-chip“) sowie ein translationales Mausmodell der IE, um das komplexe Zusammenspiel von Staphylococcus aureus und der Wirtsimmunität zu entschlüsseln.

Translationale Immunphänotypisierung im Spektrum des kardiogenen Schocks

Der kardiogene Schock (CS) ist ein lebensbedrohlicher Zustand, der durch eine unzureichende Gewebeperfusion infolge einer verminderten Herzleistung gekennzeichnet ist. Er kann sowohl durch akute Ereignisse wie Myokardinfarkt (AMI-CS) als auch durch die chronische Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienzverursacht werden.

Trotz invasiver Therapieansätze, einschließlich des Einsatzes mechanischer Unterstützungssysteme wie der veno-arteriellen extrakorporalen Membranoxygenierung (VA-ECMO), bleibt die Sterblichkeit bei CS hoch.

In Kooperation mit PD Dr. Dr. Benedikt Schrage (Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg) charakterisieren wir periphere Immunantworten über das gesamte Schweregrad-Spektrum des CS, um Prognosemarker und potenzielle therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren.

Auswirkungen kardialer Interventionen auf die Thrombozyten- und Neutrophilenbiologie

Die interventionelle Kardiologie und invasive Elektrophysiologie basieren zunehmend auf minimalinvasiven Katheterverfahren, um komplexe Eingriffe wie Klappenrekonstruktionen und Ablationen durchzuführen.

Trotz erheblicher technischer Fortschritte stellen peri-prozedurale thrombotische Komplikationen weiterhin ein potenzielles Risiko dar.

Wir verwenden ein hochstandardisiertes Set ex vivo-Experimente, um die Auswirkungen dieser häufig durchgeführten Eingriffe auf die Phänotypen von Thrombozyten und Neutrophilen zu untersuchen und potenzielle Risikofaktoren für peri-prozedurale thrombotische und hämorrhagische Komplikationen zu identifizieren.

Key publications/Schlüsselpublikationen

1. Kaiser R✉, Dewender R, Mulkers M, Stermann J, Rossaro D, Di Fina L, Li L, Gold C, Schmid M, Kääb L, Eivers L, Akgöl S, Yue K, Kammerer L, Loew Q, Anjum A, Escaig R, Akhalkatsi A, Laun L, Kranich J, Brocker T, Mueller T, Krachan A, Gmeiner J, Pekayvaz K, Thienel M, Massberg S, Stark K, Kilani B*,✉, Nicolai L*,✉. „Procoagulant platelet activation promotes venous thrombosis”.    Blood. 2024 Dec 12;144(24):2546-2553. doi: 10.1182/blood.2024025476.
2. Kaiser R*,✉, Gold C*, Joppich M*, Loew Q, Akhalkatsi A, Mueller TT, Offensperger F, Droste Zu Senden A, Popp O, di Fina L, Knottenberg V, Martinez-Navarro A, Eivers L, Anjum A, Escaig R, Bruns N, Briem E, Dewender R, Muraly A, Akgöl S, Ferraro B, Hoeflinger JKL, Polewka V, Khaled NB, Allgeier J, Tiedt S, Dichgans M, Engelmann B, Enard W, Mertins P, Hubner N, Weckbach L, Zimmer R, Massberg S, Stark K*, Nicolai L*, Pekayvaz K*,✉. “Peripheral priming induces plastic transcriptomic and proteomic responses in circulating neutrophils required for pathogen containment.”                                                                                                                             Science Advances. 2024 Mar 22;10(12):eadl1710. doi: 10.1126/sciadv.adl1710.
3. Kaiser R✉, Anjum A, Kammerer L, Loew Q, Akhalkatsi A, Rossaro D, Escaig R, Droste A, Raude B, Lorenz M, Hold C, Pekayvaz K, Brocker T, Kranich J, Holch J, Spiekermann K, Massberg S, Gaertner F*, Nicolai L*,✉. “Mechanosensing via a GpIIb/Src/14-3-3ζ axis critically regulates platelet migration in vascular inflammation.”                                                                                                          Blood. 2023 Jun 15;141(24):2973-2992. doi: 10.1182/blood.2022019210.
4. Kaiser R✉, Escaig R, Nicolai L. “Hemostasis without clot formation: how platelets guard the vasculature in inflammation, infection, and malignancy.”                                                                                                                                                                                                    Blood. 2023 Oct 26;142(17):1413-1425. doi: 10.1182/blood.2023020535.
5. Kaiser R✉, Escaig R, Kranich J, Hoffknecht M, Anjum A, Polewka V, Mader M, Hu W, Belz L, Hold C, Titova A, Lorenz M, Pekayvaz P, Kääb S, Gaertner F, Stark K, Brocker T, Massberg S, Nicolai L✉. “Procoagulant platelet sentinels prevent inflammatory bleeding through GPIIBIIA.”                                                                                                                                                                                                    Blood. 2022 Jul 14;140(2):121-139. doi: 10.1182/blood.2021014914.
6. Pekayvaz K*,✉, Leunig A*, Kaiser R, Joppich M, Brambs S, Janjic A, Popp O, Nixdorf D, Fumagalli V, Schmidt N, Polewka V.,Anjum A, Knottenberg V, Eivers L, Wange L, Gold C, Kirchner M, Muenchhoff M, Hellmuth J, Scherer C, Rubio.Acero R, Eser T, Deak F, Puchinger K, Kuhl N, Linder A, Saar K, Tomas L, Schulz C, Wieser A, Enard W, Kroidl I, Geldmacher C, Bergwelt—Baildon M, Keppler O, Munschauer M, Iannacone M, Zimmer, R, Mertins P, Hubner N, Hoelscher M, Massberg S, Stark K*, Nicolai L*,✉. “Protective immune trajectories in early viral containment of non-pneumonic SARS-CoV-2 infection.”                                                                             Nat Commun. 2022 Feb 23;13(1):1018. doi: 10.1038/s41467-022-28508-0.
7. Nicolai L✉, Kaiser R, Escaig R, Hoffknecht ML, Anjum A, Leunig A, Pircher J, Ehrlich A, Lorenz M, Ishikawa-Ankerhold H, Aird WC, Massberg S, Gaertner F✉. “Single platelet and megakaryocyte morpho-dynamics uncovered by multicolor reporter mouse strains in vitro and in vivo.”                                                                                                                                                                                                      Haematologica. 2022 Jul 1;107(7):1669-1680. doi: 10.3324/haematol.2021.278896.
8. Kaiser R*, Leunig A*,✉, Pekayvaz K*, Popp O, Joppich M, Polewka V, Escaig R, Anjum A, Hoffknecht ML, Gold C, Brambs S, Engel A, Stockhausen S, Knottenberg V, Titova A, Haji M, Scherer C, Muenchhoff M, Hellmuth JC, Saar K, Schubert B, Hilgendorff A, Schulz C, Kääb S, Zimmer R, Hübner N, Massberg S, Mertins P, Nicolai L*,✉, Stark K*. “Self-sustaining IL-8 loops drive a prothrombotic neutrophil phenotype in severe COVID-19.”                                                                                                                                                  JCI insight. 2021 Sep 22;6(18):e150862. doi: 10.1172/jci.insight.150862.

*Shared first or last authors.

✉Corresponding authors.

For full publication record see: https://scholar.google.de/citations?hl=en&user=y9_JwHIAAAAJ