Die Forschenden untersuchten menschliches Hirngewebe aus verschiedenen Stadien der Parkinson-Erkrankung und verglichen es mit Gewebe von Menschen mit Alzheimer-Erkrankung – sowohl mit als auch ohne Lewy-Pathologie. Im Mittelpunkt standen dabei dopaminerge Zellen, also Zellen, die Dopamin herstellen und freisetzen und wichtig sind bei Bewegungsabläufen, Motivation, Belohnung und Kognition.

Die Analysen zeigen, dass die Menge fehlgefalteten Alpha-Synucleins eng mit dem Verlust dopaminerger Nervenzellen bei der klassischen Parkinson-Erkrankung zusammenhängt. Überraschenderweise gilt dieser Zusammenhang jedoch nicht für Patienten mit Alzheimer-Erkrankung und zusätzlicher Lewy-Pathologie. Trotz vergleichbarer Alpha-Synuclein-Ablagerungen findet sich dort kein Nervenzellverlust. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass Lewy-Pathologie allein die Neurodegeneration nicht erklärt. Vielmehr scheint der Krankheitskontext entscheidend dafür zu sein, ob Alpha-Synuclein tatsächlich neurotoxisch wirkt.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass Alpha-Synuclein nicht isoliert betrachtet werden darf. Entscheidend ist das Zusammenspiel mit weiteren krankhaften Veränderungen im Gehirn“, sagt Studienleiter PD Dr. Thomas Köglsperger von der Neurologischen Klinik und Poliklinik am LMU Klinikum München.

Besonders bedeutsam sind die Befunde aus den frühesten Krankheitsstadien. Bereits bei Personen mit sogenannter inzidenteller Lewy-Körper-Erkrankung – einer als Vorstufe der Parkinson-Erkrankung angesehenen Pathologie – fanden die Forschenden deutliche Veränderungen an Synapsen des Gehirns. Noch bevor sich klassische Lewy-Körperchen in der Substantia nigra nachweisen lassen, zeigen sich eine Aktivierung des Komplementsystems und ein selektiver Verlust hemmender Synapsen. Diese Veränderungen sprechen für eine frühe immunvermittelte Umgestaltung neuronaler Netzwerke, die der Lewy-Pathologie und dem eigentlichen Nervenzelluntergang vorausgeht. 

Für die Arbeit kombinierten die Forschenden räumliche Transkriptomik, räumliche Proteomik und Alpha-Synuclein-Seeding-Assays an menschlichem postmortalen Hirngewebe. Dadurch konnten molekulare Veränderungen mit bislang unerreichter räumlicher Auflösung untersucht werden und neue Mechanismen der Parkinson-Entstehung identifiziert werden.

Rumpf, SL., Strübing, F.L., Nalbach, K. et al. Spatial multi-omics identifies early synaptic pruning and context-specific dopaminergic vulnerability in synucleinopathies. Nature Communicaitons (2026). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-74961-6