Medizinische Klinik und Poliklinik II
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AG Bange

Forschungsschwerpunkt

Viele Erkrankungen entstehen, wenn die Kontrolle über Proteine in der Zelle gestört ist. Proteine müssen zum richtigen Zeitpunkt, am richtigen Ort und in der richtigen Menge vorliegen, um zelluläre Funktionen aufrechtzuerhalten. Bereits während ihrer Entstehung am Ribosom erhalten sie am N-Terminus molekulare „Identitätsmarker“, die ihre Stabilität, Lokalisation und Funktion entscheidend beeinflussen. Unsere Forschung untersucht, wie solche N-terminalen Modifikationen — insbesondere die N-terminale Acetylierung und Myristoylierung — während der Proteinsynthese etabliert werden und wie sie das weitere Schicksal von Proteinen in der Zelle bestimmen.

Im Mittelpunkt steht die Frage, wie cotranslationale Modifikationsprozesse am Ribosom mit nachgeschalteten Mechanismen der Proteinkontrolle verknüpft sind. Dazu gehören N-Degron-Signalwege, die gezielt den Abbau bestimmter Proteine steuern und damit wesentlich zur Proteinhomöostase beitragen. Durch die Kombination biochemischer Ansätze, quantitativer Proteomik und zellbasierter Modellsysteme untersuchen wir, wie N-terminale Modifikationen als regulatorische Signale wirken — und wie ihre Fehlregulation zelluläre Prozesse beeinflussen kann, die bei Erkrankungen relevant sind.

Als Arbeitsgruppe an der Medizinischen Klinik II verbinden wir molekulare Grundlagenforschung mit krankheitsbezogenen Fragestellungen. Ein besonderer Schwerpunkt liegt darauf zu verstehen, wie Veränderungen in N-terminalen Modifikationen und proteinqualitätskontrollierenden Signalwegen zur Entstehung oder Progression von Erkrankungen beitragen können. Damit möchten wir grundlegende Prinzipien der Proteinhomöostase aufklären und neue Ansatzpunkte schaffen, um krankheitsassoziierte Veränderungen in Proteinstabilität, Proteinlokalisation und zellulärer Regulation besser zu verstehen.

Projekte

Identifizierung und Charakterisierung von N-Degron-Signalwegen

Ein aktueller Schwerpunkt unserer Arbeit ist die Identifizierung neuer N-Degron-Signalwege. Diese Wege erkennen spezifische Merkmale am N-Terminus von Proteinen und können so deren gezielten Abbau einleiten. Mithilfe von Peptid-Pull-down-Screenings untersuchen wir, welche zellulären Faktoren an definierte N-terminale Sequenzen oder Modifikationen binden. Dabei identifizieren wir verschiedene Kandidaten, die wir anschließend in biochemischen und zellbasierten Ansätzen validieren.

Im Fokus stehen insbesondere E3-Ubiquitin-Ligasen, die Proteine für den Abbau durch das Proteasom markieren. Wir interessieren uns dafür, welche N-terminalen Signale von diesen Ligasen erkannt werden und welche Proteinfamilien dadurch reguliert werden. Besonders relevant sind Kandidaten und Proteincluster, die in unseren Screenings signifikante Unterschiede zeigen, gemeinsame Sequenzmerkmale oder bestimmte Aminosäuren am N-Terminus aufweisen und zugleich mit krankheitsrelevanten zellulären Prozessen verbunden sind. Ziel ist es, neue Prinzipien der Proteinqualitätskontrolle zu entschlüsseln und besser zu verstehen, wie fehlgeleitete Proteinabbauwege zur Entstehung von Erkrankungen beitragen können.

DCAF10-abhängige Regulation von Src-Familien-Kinasen

In unseren Screening-Ansätzen haben wir DCAF10 als möglichen N-Recognin für die Familie der Src-Kinasen identifiziert. Src-Kinasen sind zentrale Regulatoren zellulärer Signalwege und beeinflussen Prozesse wie Zellwachstum, Migration, Differenzierung, Entzündung und Überleben. Ihre Aktivität und zelluläre Funktion werden wesentlich durch ihren N-Terminus geprägt, der sowohl myristoyliert als auch N-terminal acetyliert sein kann.

Wir untersuchen, wie DCAF10 spezifische N-terminale Merkmale von Src-Familien-Kinasen erkennt und wie diese Erkennung deren Stabilität, Lokalisation und Signalaktivität beeinflusst. Dabei analysieren wir insbesondere Veränderungen in Phospho-Signalwegen sowie die N-Terminus-abhängige subzelluläre Verteilung dieser Kinasen. Ein wichtiges Ziel ist es zu verstehen, ob DCAF10-abhängige Regulation von Src-Familien-Kinasen eine bisher unerkannte Schwachstelle in Tumorzellen darstellt und damit neue Einblicke in Krebs-Vulnerabilitäten eröffnen kann.

Rolle der N-terminalen Acetylierung in Krankheit und Gesundheit

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschung ist die Rolle der N-terminalen Acetylierung in physiologischen und krankheitsrelevanten Prozessen. Die N-terminale Acetylierung ist eine der häufigsten Proteinmodifikationen in menschlichen Zellen: Ein Großteil aller Proteine trägt diese Markierung bereits kurz nach Beginn der Proteinsynthese. Zugleich sind zentrale Komponenten der Acetylierungsmaschinerie essenziell für die Zelle — ein vollständiger Verlust ihrer Funktion ist häufig nicht mit dem Überleben vereinbar.

Trotz ihrer weiten Verbreitung ist noch nicht vollständig verstanden, wie N-terminale Acetylierung im Detail reguliert wird und welche Folgen sie für einzelne Proteine und zelluläre Prozesse hat. Sie kann Protein-Protein-Interaktionen beeinflussen, die Stabilität oder den Abbau von Proteinen steuern und ihre Lokalisation innerhalb der Zelle verändern. Damit wirkt sie als wichtiger molekularer Schalter, der zur Aufrechterhaltung zellulärer Funktionen beiträgt und bei Fehlregulation mit krankheitsrelevanten Veränderungen verbunden sein kann.

Unsere Arbeiten zeigen außerdem, dass sich N-terminale Acetylierung und N-terminale Myristoylierung bei bestimmten Proteinen überschneiden können. Wir möchten verstehen, wie diese Modifikationen miteinander koordiniert oder gegeneinander abgewogen werden und welche biologischen Abläufe dadurch gesteuert werden. Ziel ist es, die grundlegenden Mechanismen dieser frühen N-terminalen Signale zu entschlüsseln und besser zu verstehen, wie sie Gesundheit und Krankheit beeinflussen.

UBR1, N-Degron-Signalwege und akute Pankreatitis

UBR1 ist eine E3-Ubiquitin-Ligase und zentraler Bestandteil des N-Degron-Signalwegs, der Proteine anhand spezifischer N-terminaler Signale erkennt und für den Abbau markiert. Mutationen im UBR1-Gen verursachen das seltene Johanson-Blizzard-Syndrom und sind mit einer ausgeprägten exokrinen Pankreasinsuffizienz verbunden. Dadurch bietet UBR1 ein relevantes Modell, um zu untersuchen, wie gestörte Proteinqualitätskontrolle zu pankreatischen Erkrankungen beitragen kann.

In diesem Projekt untersuchen wir UBR1-defiziente Zellmodelle sowie humanes Pankreasgewebe, um molekulare Marker und potenzielle Effektoren früher pankreatischer Dysfunktion zu identifizieren. Mithilfe quantitativer Proteomik, biochemischer Validierung und funktioneller Modellsysteme wollen wir verstehen, welche Proteine und Signalwege durch UBR1 reguliert werden und wie ihr Verlust zellulären Stress, Proteinhomöostase und Entzündungsprozesse beeinflusst. Ziel ist es, neue Einblicke in UBR1-abhängige Mechanismen der akuten Pankreatitis zu gewinnen.