Helminthen-Infektionen und Ko-Infektionen
Der Schwerpunkt der Gruppe liegt auf der Erforschung von Veränderungen des Immunsystems durch Helminthen und dessen Konsequenzen. In verschiedenen Studien wird der Einfluss von Wuchereria bancrofti und Schistosoma haematobium auf Ko-Infektionen mit HIV, HPV, SARS-CoV-2 oder Tuberkulose untersucht.
Helminthen sind parasitäre Würmer, die unverhältnismäßig häufig die Armen der Welt befallen und bei einem Viertel der Weltbevölkerung einen chronischen Krankheitszustand hervorrufen. Je nach ihren Überlebensbedingungen und ihrem Aufenthaltsort im Wirt können Helminthen eine Reihe von Symptomen und Pathologien hervorrufen. Zum Beispiel Leberfibrose, Blasenkrebs und genitale Veränderungen bei Schistosomiasis, oder Lymphödeme und Hydrozelen bei lymphatischer Filariose (LF), hervorgerufen durch Wuchereria bancrofti. Neben der mit den Infektionen verbundenen Morbidität wurden auch immunologische Veränderungen beschrieben. Diese tragen dazu bei, dass der Wurm eine für den Wirt erträgliche Situation schaffen kann, die ein Überleben über mehrere Jahre und eine weitere Vermehrung des Helminthen ermöglicht.
Die unverhältnismäßig hohe Prävalenz des Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) in afrikanischen Gemeinden südlich der Sahara hatte bereits früher zu der Hypothese geführt, dass Helmintheninfektionen das Risiko einer HIV-Übertragung erhöhen könnten. Dieses Konzept beruhte ursprünglich auf der Erkenntnis, dass Helmintheninfektionen beim Wirt eine Immunantwort vom Typ Th2 auslösen und gleichzeitig die antivirale Reaktion des Wirts vom Typ Th1 herunterregulieren, somit die Anfälligkeit einer Person für eine HIV-Infektion erhöhen können und damit ein wesentlicher Faktor für die HIV-Pandemie sein könnte, die sich in Afrika südlich der Sahara ausgebreitet hat. In einer großen epidemiologischen Studie der Normalbevölkerung in Tansania wurde dieser Zuammenhang bestätigt 2016 von unserer Arbeitsgruppe bestätigt für Infektionen mit dem Blut- und Gewebsnematoden W. bancrofti.
In der RHINO-Studie (Risk of HIV Infections through Nematode Organism) werden Untersuchungen des peripheren Blutes sowie der Genitalzellen durchgeführt von Studienteilnehmern, die mit Wuchereria bancrofti infiziert, um pathophysiologische Veränderungen, die für die erhöhte Suszeptibilität für HIV verantwortlich sind, genauer zu charakterisieren. Desweiteren wird eine mögliche Assoziation mit humanen Papilloma-Viren (HPV) untersucht.
Das TAKeOFF-Konsortium, bestehend aus Forschern des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie in Bonn und des LMU Klinikums München, sowie Wissenschaftlern aus Tansania, Ghana und Kamerun besteht seit 2016. In der ersten Förderperiode der „Forschungsnetzwerke für Gesundheitsinnovationen in Subsahara-Afrika“ des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) 2016-2021 (vgl. Factsheet zum TAKeOFF-Konsortium) hat sich das TAKeOFF-Konsortium hauptsächlich mit den pathologischen Veränderungen der lymphatischen Filariose (LF), hervorgerufenen durch eine Infektion mit Wuchereria bancrofti [1-3], und der Podokoniose [4], hervorgerufen durch Silikate im Erdreich, beschäftigt.
Die vorhandenen Medikamente, die in den afrikanischen Ländern in den vergangenen Jahren zur Behandlung der LF zur Verfügung standen, Ivermectin und Albendazol, reduzieren hauptsächlich die Filarienlarven im Blut, haben aber wenig Einfluss auf das Leben des adulten Wurms. Die rezidivierenden Fieberschübe und Attacken einer Lymphangioadenitis, die durch den adulten Wurm hervorgerufen werden, führen langfristig zur Ausbildung des chronischen Lymphödems. Eine klinische Studie mit Doxycyclin, um den Progress des filarieninduzierten Lymphödems zu verlangsamen oder auch eine Besserung zu erzielen, wurde in Tansania und Ghana durchgeführt. Durch Vernetzung des TAKeOFF-Konsortiums mit dem Center for Disease Control (CDC) in Atlanta wurde diese Studie auch in drei weiteren Ländern, Mali, Sri Lanka und Indien untersucht. Zusätzlich wurde eine Studie zur Wirkung von Doxycyclin auf die Podokoniose in Kamerun durchgeführt. Das Team der LMU hat studienbegleitend verschiedene Marker der Immunaktivierung, sowie Immunerschöpfung auf peripheren CD4 und CD8 T-Zellen bestimmt, um die Wirkung des Doxycyclin auch auf die immunologische Situation zu bestimmen.
In der zweiten Förderperiode der Forschungsnetzwerke des BMBF von 2023-2028 werden die Patientenkohorten, die für die klinische Studie rekrutiert wurden, weiter beobachtet, um zu sehen, ob Erfolge auch längerfristig vorhanden sind. Es haben sich auch innerhalb der Patientenkohorten bestimmte Muster gezeigt, wie z.B. Vorhandensein von begleitenden nicht-übertragbaren Erkrankungen (non-communicable diseases (NCD), deren Einfluss auf den Progress des filarienbedingten Lymphödems nun im Detail evaluiert werden soll. Außerdem sind Untersuchungen zu Hot-Spots (Gegenden mit hoher Prävalenz) geplant, die die erreichten Erfolge gefährden in Regionen, die die Elimination des Erregers beinahe erreicht haben.
In TAKeOFF-2 werden wir uns diesen Hot-Spots mit drei unterschiedlichen Strategien widmen. Zum einen wird eine Test-&-Treat-Strategie durchgeführt, in der einzelne infizierte Personen gesucht und therapiert werden (Research Task (RT) 4). Zum anderen wird ein Xenomonitoring implementiert, um die Vektoren der Übertragung zu eliminieren (RT 3). Außerdem werden Interviews und Diskussionen geführt, um eventuelle Befürchtungen, die der Einnahme der Medikamente im Wege stehen, aus dem Weg zu räumen (RT3). Bei der Rekrutierung der Patienten für die Test-&-Treat-Strategie werden Blutproben genommen. Diese Blutproben von Studienteilnehmern, die ein Spektrum der lokalen Bevölkerung darstellen, eignen sich für weitere Untersuchungen für RT 7. Hierbei wird untersucht, ob Infektionen mit Filarien (LF oder Onchozerkose) die Immunität für SARS-CoV-2 beeinflussen können. Für RT 7 ist Dr. Inge Kroidl vom LMU Klinikum hauptsächlich verantwortlich, bei den anderen oben genannten Aktivitäten beteiligt an der Implementierung und Auswertung.
In der RHINO-Studie (Risk of HIV Infections through Nematode Organism) werden Untersuchungen an Studienteilnehmern, die mit Wuchereria bancrofti (WB) infiziert sind, durchgeführt. Kollegen des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie in Bonn sowie Wissenschaftlern aus Tansania und Ghana sind beteiligt, gemeinsam mit unserer Arbeitsgruppe des LMU Klinikums.
Für WB-infizierten Personen war in einer großen prospektiven Studie eine erhöhte Inzidenz für HIV festgestellt worden [1, 2]. Um pathophysiologische Veränderungen, die hierfür die verantwortlich sind, genauer zu charakterisieren, werden in der RHINO-Studie Zellen des peripheren Blutes, sowie der genitalen Mukosa von WB-Infizierten genauer untersucht [3]. Des Weiteren gibt es eine Follow-up-Untersuchung der initialen Studienteilnehmer [4].
AFRICOS (2013-2028): Im Rahmen der afrikanischen Kohortenstudie (AFRICOS) werden seit Januar 2013 prospektiv Erwachsene in 11 Einrichtungen in Uganda, Kenia, Tansania und Nigeria erfasst, deren primäres Ziel die Bewertung von HIV-Behandlungsdiensten und der allgemeinen Gesundheit von Menschen mit HIV ist. 3500 Menschen, die mit HIV-Infektion leben, sowie 500 Menschen ohne diese Infektion werden in der AFRICOS-Studie zweimal jährlich untersucht und befragt. Die AFRICOS Studie wurde initiiert vom Warter Reed Army Institut for Medical Research (WRAIR) und ist Teil des PEPFAR Programms (President´s Emergency Plan for AIDS Relief), welches unter dem amerikanischen Präsidenten Bush initiiert wurde. Unsere Arbeitsgruppe am Klinikums der LMU ist seit Beginn der Studie Forschungspartner und hat sich hauptsächlich auf die Epidemiologie der Tuberkulose, Frühdiagnostik, Risikofaktoren etc. konzentriert. Hierfür wurde von der Arbeitsgruppe von Chris Geldmacher ein T zell-activation-marker Test für Tuberkulose entwickelt (TAM-TB). In München wurden Zellen der Studienteilnehmer der AFRICOS Kohorte hauptsächlich von Mohamed Ahmed vom Team Infektion und Immunität sowie Sacha Horn aus unserer Arbeitsgruppe durchgeführt [1] Weitere Auswertungen bezüglich der diagnostischen Wertigkeit des Interferon-Gamma-Release (IGRA) Assays Quantiferon, sowie des Xpert MTB/RIF in derAFRICOS Kohorte sind in Arbeit. In früheren Studien in Deutschland und Tanzania war die Wertigkeit verschiedener Diagnostika für Tuberkulose beschrieben worden [2-5].
