Metabolische Myopathien

Die Glykogenspeichererkrankung Typ 2 (GSD 2) beruht auf einer verminderten Aktivität oder dem kompletten Fehlen des lysosomalen Enzyms alpha-1,4-Glukosidase (GAA), welches Glukose aus Glykogen innerhalb der zellulärer Lysosomen freisetzt. Die alpha-1,4- und alpha-1,6-Bindungen des Glykogens werden von der alpha Glucosidase optimal bei pH 4,5 aufgespalten (hydrolysiert). Aufgrund der Enzymaktivitäsminderung bzw. des Mangels der alpha-1,4-Glukosidase resultiert eine lysosomale Glykogenspeicherung in Skelettmuskel, Herz, Leber, zentralen und peripherem Nervensystem. Neben dem GAA-Enzym-Mangel spielt die sog. Autophagie eine weitere ursächliche Rolle bei dieser Erkrankung. In vakuolisierten Muskelfasern ist der kontraktile Apparat (sog. molekularer Motor) nicht mehr vollständig intakt, so dass weniger oder sogar keine Kraft mehr entwickelt werden kann.

Ursächlich beruht der Enzymdefekt auf einem autosomal rezessiven Erbgang mit Mutationen im GAA-Gen („Acid-Alpha-Glucosidase Gene“) auf dem distalen Ende des Chromosom 17q23. Unterschiedliche Mutationen (Insertion und Deletionen) führen zu Missense- und Nonsense-Mutationen im GAA-Gen. Die häufigste Mutation im Erwachsenenalter ist die sog. -13 T>G IVS1 Spleißmutation in Intron 1. Inzwischen sind mehr als 500 pathgogene Mutationen in allen 20 Exonen des GAA-Gens bekannt. Eine pränatale Diagnostik kann mit Hilfe einer Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese durchgeführt werden.

Klinisches Spektrum der GSD II

Abhängig von Manifestationsalter ist ein Krankheitsspektrum abzugrenzen:

Infantile Form (Klassischer Morbus Pompe): Diese schwerste Form einer GSD II manifestiert sich innerhalb der ersten 2 Lebensmonate und führt in der Regel unbehandelt im 1. Lebensjahr zum Tod. Die Säuglinge zeigen eine ausgeprägte rasch progrediente muskuläre Hypotonie und motorischen Retardierung (sog. „floppy infants“) mit Saug- und Trinkschwäche sowie Makroglossie. Es entwickeln sich eine oftmals früh limitierende Kombination aus respiratorischer Insuffizienz durch eine diaphragmale Schwäche, einer progredienten hypertrophischen Kardiomegalie mit Herzrhythmusstörungen und seltener zusätzlicher Hepatopathie. Laborchemisch sind Transaminasenerhöhungen inklusive LDH und CK typisch. Die LDH-Werte sind meist höher als die CK-Werte. Die Enzymrestaktivität der Alpha-Glucosidase liegt unter 1%.
Spät-beginnende Form (late-onset: kindliche, juvenile und adulte Form): Dieser häufigste Typ kann sich zu jedem Zeitpunkt ab der Kindheit manifestieren. Die Enzymrestaktivität der alpha-1,4-Glukosidase liegt in der Regel zwischen 2 und 25%. Nahezu alle juvenilen Pompe-Kinder, deren Krankheitsbeginn nach dem 2. Lebensjahr liegt, haben keine Kardiomyopathie aber eine progrediente proximal und axial betonte Myopathie des Beckengürtels. Die motorische Entwicklung kann deutlich verzögert sein. Im Verlauf wird insbesondere die Zwerchfellschwäche mit respiratorischer Insuffizienz und nächtlichen Episoden von Hypoventilation und zentraler Schlafapnoe auffällig. Dieser Typ umfasst auch alle milderen, sehr variablen Typen, die sich als langsam progrediente proximaler Myopathie mit zum Teil ausgeprägter Schwäche der axialen Rückenmuskulatur darstellt. Limitierend ist beim adulten M. Pompe die respiratorische Insuffizienz. In der Regel geben ältere Patienten ihre ersten Beschwerden um das dreißigste Lebensjahr an. Schnelles Rennen und Treppensteigen, sowie aus dem Stuhlaufstehen ohne Unterstützung durch die Arme sind häufig die ersten Symptome. Zusätzlich sind initial rasche Ermüdbarkeit der Muskulatur und unspezifische Muskelschmerzen vorhanden. Im Verlauf stehen die progrediente Gangstörung durch Atrophie der Rücken- und Beckenmuskulatur mit teilweise Rollstuhlpflichtigkeit und die ventilatorische Insuffizienz durch die Zwerchfellparese ganz im Vordergrund. Bei einem Teil der erwachsenen Patienten können eine Skoliose und sehr selten beim juvenilen Typ auch ein sog. rigid spine syndrome vorkommen. Wichtig ist eine Untersuchung des Gefäßsystems da sowohl an den hirnversorgenden Gefäßen wie auch an der Hauptschlagader Aussackungen (sog. Aneurysmata) selten vorkommen können. Ebenso muss auch im Erwachsenenalter auf Herzrhythmusstörungen untersucht werden.

Diagnostik

Die Diagnostik umfasst die Enzymologie mit Durchführung des sog. Trockenbluttest für die GAA-Enzymaktivität, die Bestimmung der Transaminasen, LDH und der Kreatinkinase. Bei positivem GAA-Trockenblut-Testergebnis muss zur Diagnosesicherung dann eine GAA-Genanalyse erfolgen. Ergänzend kann eine Elektrophysiologie mit EMG, ein Muskel-MRT, und heute selten ggf. die Muskelbiopsie mit Pathobiochemie und Elektronenmikroskopie durchgeführt werden. Initial empfiehlt sich eine kardiovaskuläre und pulmonale Funktionsabklärung in jedem Krankheitsalter. Zur Erfassung von schlafbezogenen Atemstörungen ist ggf. eine Nacht zum Monitoring in einem sog. Schlaflabor indiziert.

Therapiemöglichkeiten

Enzymersatztherapie bei M. Pompe: Seit der Erstzulassung im Jahr 2006 stehen in Deutschland derzeit drei gentechnisch hergestellte rekombinante humane Enzympräparate zur spezifischen Enzymersatztherapie zur Verfügung. Alle Enzyme müssen jede zweite Woche über eine Infusion verabreicht werden. Die Erstgabe der Enzymersatztherapie sollte wegen der allergischen Nebenwirkungen in in einer fachlich und personell darauf eingestellten Praxis bzw. Klinik erfolgen. In der Langzeittherapie sind zwei Substanzen für die Heiminfusionstherapie zugelassen. Regelmäßige Verlaufsuntersuchungen sollten in Expertenzentren mindestens jährlich erfolgen.
Symptomatische Therapie: Allgemein wird eine proteinreiche und kohlenhydratarme Ernährung empfohlen. Da schnell Erschöpfung eintritt, wenn das Muskelglykogen nicht als Energiequelle genutzt werden kann, sind kleine additive Gaben von Glukose oder Fruktose als Energiequelle etwas hilfreich. Ausdauertraining ist sinnvoll, da sich hierbei der Muskel früher an Blutzucker und Fettsäuren als Energielieferant adaptiert. Die kardiologischen Maßnahmen und ebenso die therapeutischen Optionen bei Ateminsuffizienz entsprechen denen bei anderen neuromuskulären Erkrankungen. Auch bei Morbus Pompe wird die nicht-invasive Langzeitheimbeatmung mit Erfolg eingesetzt. Krankengymnastik und eine am Symptom orientierte Behandlung mit dem Ziel die Beeinträchtigung zu mildern ist möglich. Die Hilfsmittelversorgung muss im Krankheitsverlauf abgepasst werden.

_{Stand: 08/2024}

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