Forschungsgruppe „Immune Function and Immune Metabolism“

Die Forschungsgruppe „Immune Function and Immune Metabolism“ unter der Leitung von Prof. Dr. Dr. med. Simone Kreth befasst sich im Rahmen unterschiedlicher translationaler klinischer und experimenteller Forschungsprojekte mit dem Zusammenspiel des menschlichen Metabolismus und des menschlichen Immunsystems, insbesondere im Kontext von fehlgesteuerten Immunreaktionen.

Ein zentraler Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe liegt im Bereich der Ernährungsimmunologie. Die Ernährung spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung des menschlichen Immunsystems. In einem neuartigen Ansatz verfolgen wir daher das Ziel, Ernährungsinterventionen gezielt zur Modulation dysregulierter Immunprozesse bei Patient:innen einzusetzen. Eine Kohlenhydratrestriktion wird bereits als potenzielle therapeutische Maßnahme – insbesondere bei entzündlichen Erkrankungen sowie im Kontext kritisch kranker Patienten - diskutiert. Durch die Reduktion der Kohlenhydratzufuhr werden vermehrt Ketonkörper gebildet. Unsere Arbeitsgruppe konnte bereits zeigen, dass Ketonkörper durch eine substanzielle Veränderung des zellulären Stoffwechsels zu einer Stärkung der Immunkapazität führen.Vor diesem Hintergrund untersuchen wir den Einfluss exogener und endogener Ketonkörper auf den humanen Immunstatus und Metabolismus, mit besonderem Fokus auf die verschiedenen Immun-Subpopulationen der adaptiven Immunantwort.

Nach größeren operativen Eingriffen tritt als Reaktion auf den starken inflammatorischen Stimulus regelhaft eine postoperative Immunparalyse auf. Diese erhöht das Risiko für Wundheilungsstörungen und nosokomiale Infektionen, steigert die perioperative Mortalität und verursacht erhebliche Kosten. Insbesondere CD8⁺-T-Zellen, die durch ihre zytotoxischen Effekte eine zentrale Rolle in der postoperativen Immunabwehr spielen, sind in ihrer Funktion deutlich beeinträchtigt. Die zugrunde liegenden Mechanismen dieser Dysfunktion sind bislang nicht vollständig geklärt.

Unsere bisherigen Untersuchungen zeigen, dass postoperativ auftretende Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC) maßgebliche Vermittler dieser transient auftretenden Immunsuppression sind. MDSC waren bisher vor allem in chronisch-inflammatorischen Krankheitsbildern wie Tumor- oder Autoimmunerkrankungen beschrieben. Wir konnten das regelhafte Auftreten von MDSC erstmals nach elektiven großen Eingriffen (Kardiochirurgie, orthopädische Eingriffe) nachweisen. Wir konnten zeigen, dass die starke, MDSC-spezifische T-Zell-Suppression maßgeblich durch Veränderungen des T-Zell-Metabolismus vermittelt wird. Die zugrunde liegenden Mechanismen stehen aktuell im Fokus der Forschungsarbeiten.

Der Einsatz der Herz-Lungen-Maschine (HLM) ist ein etabliertes und häufig angewandtes Verfahren zur Durchführung kardiochirurgischer Eingriffe. Der Kontakt von Immunzellen mit der HLM sowie der chirurgische Eingriff selbst führen regelmäßig zu einer ausgeprägten postoperativen Immunreaktion. Insbesondere eine inadäquat starke proinflammatorische Antwort kann postoperative Komplikationen begünstigen. Unsere Arbeitsgruppe konnte kürzlich zeigen, dass nach Einsatz der HLM eine bislang in diesem Zusammenhang nicht beschriebene, transiente Induktion immunsuppressiv wirkender Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC) auftritt. Neben ihrem immunsuppressiven Potenzial wurden MDSC in jüngerer Zeit auch als relevante Vermittler von Endothelschäden identifiziert. Ziel dieses Forschungsprojekts ist es, die Auswirkungen der transient auftretenden MDSC auf die Immunhomöostase und die endotheliale Dysfunktion näher zu charakterisieren und darauf aufbauend potenzielle Therapiestrategien zu entwickeln.

Das Endothel, die Zellschicht an der Innenseite von Blutgefäßen, ist weit mehr als eine passive Barriere. Es handelt sich um ein hochaktives Gewebe, das durch spezifische Mechanismen flexibel auf die Bedürfnisse unterschiedlicher Organe reagiert. Ist diese Anpassungsfähigkeit gestört, kommt es zur sogenannten endothelialen Dysfunktion. Diese ist durch eine fehlregulierte Immunreaktion mit entzündlicher Aktivierung, gestörter Barrierefunktion und vermehrter Einwanderung von Immunzellen gekennzeichnet – Prozesse, die letztlich zu lokaler Gewebeschädigung und Organfunktionsstörungen führen.

Diese pathophysiologischen Veränderungen sind zentrale Treiber schwerer entzündlicher Krankheitsbilder wie der Sepsis oder des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms (SIRS), das häufig nach größeren chirurgischen Eingriffen auftritt.

In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir innovative experimentelle Ansätze, mit denen die Homöostase des Gefäßendothels in Sepsis und SIRS wiederhergestellt werden kann. Im Fokus stehen dabei:

● Die Regulation der endothelialen Inflammationsreaktion durch microRNAs, um eine überschießende Entzündungsantwort dämpfen zu können.

● Die immunmetabolische Reprogrammierung über den Ketonkörper β-Hydroxybutyrat, der schützende Effekte auf das Endothel vermittelt.

● Die Neutralisierung des antimikrobiellen Peptids LL37, das nach operativen Eingriffen an der Herz-Lungen-Maschine im Blut auftritt und mitochondriale Funktionsstörungen in Endothel- und Immunzellen verursachen kann.